Tình hình Đại Việt trước khi Trịnh Tùng bắc phạt. Họ Mạc Bắc triều vẫn nắm giữ vùng núi và vùng châu thổ sông Hồng, trong khi Nam triều nắm giữ các vùng đất từ Thanh Hoá trở vào

Ngày 3 tháng 12 năm 1591, Trịnh Tùng bàn việc ra quân bắc phạt với quy mô lớn; sai Diễn quận công Trịnh Văn Hải và Thái quận công Nguyễn Thất Lý, quản lãnh quân thủy, quân bộ, trấn thủ những nơi hiểm yếu ở các cửa biển; Quận Thọ Lê Hòa kiêm coi võ sĩ trong ngoài thuộc bốn vệ theo hầu vua Lê Thế Tông và hộ vệ ngự doanh. Ông điều động 5 vạn quân, phân làm năm lộ sai Nguyễn Hữu Liêu, Hoàng Đình Ái, Hà Thọ Lộc, Ngô Cảnh Hựu chia nhau quản lãnh. Bản thân Trịnh Tùng dẫn 2 vạn binh trung quân kéo ra Tây Đô, theo đường Quảng Bình qua huyện Thiên Quan, hơn mười hôm thì đến núi Mã Yên, rồi tiến ra huyện Ma Nghĩa[Ghi chú 11]. Các lộ An Sơn, Thạch Thất, Phúc Lộc, Tân Phong đều nhanh chóng thất thủ; Trịnh Tùng đóng quân ở Tốt Lâm. Vua Mạc Mậu Hợp kinh hoàng, vội điều hết binh mã 4 vệ 5 phủ được khoảng 10 vạn, đích thân làm tướng tiến đến xã Phấn Thượng, kháng cự với vương sư. Trịnh Tùng sai Hoàng Đình Ái ra đánh, giết được tướng Mạc là quận Khuông và quận Tân. Quan quân thừa thế đánh mạnh; Trịnh Tùng cũng đích thân ra đốc chiến. Hai bên đánh nhau ở bên sông Hát Gian. Quân họ Trịnh đánh rất hăng. Quân nhà Mạc chống không nổi, thua chạy qua sông, đảng lốt tranh thuyền, lăn xuống sông chết quá nửa. Mạc Hậu Hợp bỏ chạy. Tàn quân Mạc tranh nhau xuống thuyền, ngã xuống nước mà chết đến quá nửa. Quân Lê - Trịnh đuổi quân Mạc đến Giang Cao, chém hơn 1 vạn thủ cấp.[33][34]

Trịnh Tùng đóng trại ở Hoàng Xá, sai quân vượt sông Cù,[Ghi chú 12] phá được nhiều thành lũy. Ông bàn với các tướng rằng[35]

Quân giặc nhiều lần thất bại, ta nên nhân đà thắng này mau mau đánh lấy thì dễ dàng như cúi xuống nhặt lấy cái rác thôi.

Bèn sai Nguyễn Hữu Liêu quản lãnh quân và voi thẳng tiến đến cầu Cau ở phía tây nam kinh thành rồi phóng hỏa đốt nhà cửa. Người trong kinh thành chạy trốn lưu li, ngoài đường vang tiếng khóc; nhiều người tranh nhau vượt sông mà chạy, chết đuổi rất nhiều. Bấy giờ đã đến tết Nguyên đán; Trịnh Tùng cho quân nghỉ ngơi ăn tết, hẹn ngày thu phục kinh thành. Sau khi ăn tết, Trịnh Tùng lập đàn, tế cáo trời đất và tiên đế nhà Lê, đặt ra ba điều nghiêm cấm tướng sĩ, ai vi phạm thì chiếu theo quân pháp để trị[36][37]

1. Không được vào nhà dân lấy lương thực và củi đuốc.
2. Không được cướp của cải và chặt cây cối.
3. Không được dâm hiếp đàn bà con gái, không được vị tư thù mà giết người.

Rồi tiến quân vào Đông Kinh. Quân đi đến đâu, nhân dân tranh nhau đem rượu và trâu bò đến đón. Khi quân Lê - Trịnh tiến đến chùa Thiên Xuân[Ghi chú 13], Mạc Mậu Hợp đã bỏ chạy qua sông Nhị, đóng ở xã Thổ Khói. Mạc Mậu Hợp ở bờ bắc sông Nhị ra sức củng cố lực lượng, nội ứng ngoại hiệp với quân trong thành. Nguyễn Quyện đặt mai phục ở ô cầu Giền.[Ghi chú 14]. Ngày mồng 5 Tết, Trịnh Tùng kéo quân qua cầu Nhân Mục, sông Tô Lịch, đóng ở Sạ Đôi (gò tập bắn), để bày trận thế rồi truyền cho các tướng sĩ nội nhật phải lấy được thành Thăng Long và tướng nào vào được trong thành trước sẽ được trọng hưởng[38]. Ông chia quân thành 5 đạo như sau

1. Nguyễn Hữu Liêu và Trịnh Ninh làm đạo Tả dực với 10.000 quân và voi, đánh lấy cầu Gia Kiều[Ghi chú 15], giáp chiến cùng Bùi Văn Khuê và Trần Bách Niên ở cửu tây.
2. Hoàng Đình Ái và Trịnh Đồng làm đạo Hữu dực với 10.550 quân và voi, đánh nhau với Nguyễn Quảng ở cửa Triền Kiều (Bạch Mai) và cửa Nam Giao, mặt nam kinh thành Thăng Long.
3. Trịnh Đỗ đốc suất tiền quân và trung quân.
4. Đích thân Trịnh Tùng cầm 25.000 quân hậu tập đóng ở phường Hồng Mai.
5. Thụy Trang hầu cầm 1200 quân tiến phong, lấy cầu Mộng Kiều và cửa Mộng Kiều ở mặt Nam kinh thành.

Bấy giờ Mậu Hợp tuy đã qua đò sang Bắc, nhưng vẫn cậy có sông dài hiểm trở, sai Mạc Ngọc Liễn, Bùi Văn Khuê, Nguyễn Quyện và Trần Bách Niên cố thủ thành Đại La, còn mình thì thống suất thủy quân, dàn hơn trăm chiếc thuyền thành thế trận, giữ sông Nhị Hà để làm thanh thế cứu viện cho quân trong thành. Hai quân giao chiến từ giờ Tị đến giờ Mùi; cuối cùng Trịnh Tùng đích thân đốc suất tướng sĩ trèo xuyên qua luỹ, trèo lên thành, các tướng sĩ đua nhau xông lên trước, đánh phá được ba lần cửa lũy ở ngoài thành. Quân Mạc tan vỡ, Bùi Văn Khuê, Trần Bách Niên và Mạc Ngọc Liễn bỏ chạy[39]; cánh của Hoàng Đình Ái lùi voi phá cầu; đánh bại phục binh của Nguyễn Quyện; giết hai con của Quyện và bắt sống được Quyện. Thây giặc chồng chất lên nhau, tổng cộng hơn 1000 người bị giết; Mạc Mậu Hợp thu thập tàn quân cố thủ dọc sông.[40][41]

Trịnh Tùng thân hành cởi trói cho Quyện, đối đãi bằng lễ tiếp khách và yên ủi cho đến điều. Quyện hổ thẹn, vội phục xuống đất. Trịnh Tùng tuy đánh thắng liên tục nhưng do lực lượng chưa đủ nên đành lui về Thanh Hóa; lại hỏi kế của Nguyễn Quyện. Nguyễn Quyện tìm cách hoãn binh để giúp họ Mạc, nên khuyên sang phẳng lũy đất thành khiến cho nhà Mạc dù có quay về cũng không còn gì để làm căn cứ được nữa, ông nghe theo. Về sau Nguyễn Quyện lại mưu đồ theo về họ Mạc, việc bị phát giác nên bị giam vào ngục, rồi chết.